No dia 22 de junho de 2026, a Academia de Ciências Farmacêuticas do Brasil (ACFB) promoveu o webinar DIFA, CADIFA e ICH: Integração Regulatória e Desafios Técnicos.

A abertura e a moderação dos debates foram conduzidas pelo Acad. Lauro Moretto, Presidente Emérito e Primeiro Secretário da ACFB. Moretto destacou que o ecossistema regulatório dos Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) no Brasil enfrenta sua transformação mais profunda e acelerada, tornando a convergência internacional uma exigência mandatória e inescapável para garantir a competitividade e a segurança sanitária no país.

Evolução Histórica e a Nova RDC nº 948/2024

A Rosana Mastellaro, Diretora de Assuntos Técnico-Regulatórios e Inovação do Sindusfarma e Acadêmica Titular da ACFB (Cadeira nº 71), iniciou a palestra desenhando uma linha do tempo da regulação de insumos no Brasil. Um dos grandes destaques recentes foi a publicação, no final de 2024, da RDC nº 948/2024.

Classificada por Rosana como uma norma guarda-chuva — idealizada sob a gestão da então diretora da Anvisa, Meiruze Freitas —, a resolução consolidou em um único ordenamento o fluxo de regularização de produtos, independentemente da categoria. A norma trouxe precisão técnica ao sepultar o termo defasado “droga” (da Lei nº 6.360/1976) e sedimentar as definições de:

• IFA Sintético e Semi-sintético;
• IFA Vegetal (derivado de droga vegetal);
• IFA Dinamizado e Biológico;
• IFA Atípico (excipientes que atuam como ativos em formulações específicas, como os polietilenoglicóis em lágrimas artificiais).

Padronização via DCB e o Desafio das Moléculas Biológicas

Rosana enfatizou o papel da Denominação Comum Brasileira (DCB) na harmonização de petições. Um ponto crítico de debate atual envolve os IFAs sintéticos que compartilham a mesma estrutura e, consequentemente, a mesma DCB de uma molécula biológica originadora. Embora tenham nomenclaturas idênticas, possuem rotas de síntese e origens totalmente diversas, exigindo rigor extremo na avaliação regulatória.

O Gargalo do Modelo Antigo: O Aprendizado que Gerou a Mudança

A regulação de IFAs ganhou corpo com a criação da Anvisa, o advento dos Medicamentos Genéricos (RDC nº 391/1999) e o posterior aperfeiçoamento das regras de pós-registro (da RDC nº 48/2009 para a RDC nº 73/2016). A premissa do pós-registro, conforme explicou Rosana, é garantir que o medicamento permaneça como um “regulamento vivo”, exigindo provas de bioequivalência e manutenção da intercambialidade ao longo de todo o seu ciclo de vida.

Contudo, o modelo fiscalizatório anterior, estruturado a partir de 2008 (com o cadastro da RDC nº 30/2008, atual RDC nº 637/2022) e da norma de registro de IFAs de 2009 (RDC nº 57/2009 e IN nº 15/2009), gerou severos entraves para o setor e para a própria agência:

• Duplicidade de Esforços: Se dez indústrias farmacêuticas utilizassem o mesmo IFA de um mesmo fornecedor internacional, a Anvisa precisava analisar dez processos de registro idênticos.
• Carga Administrativa Elevada: Custos altos com inspeções e certificações repetitivas.
• Assimetria de Mercado: Inspeções da Anvisa detectavam insumos com especificações técnicas discrepantes para uma mesma molécula no mercado nacional.
• Falta de Clareza nos Critérios: Listas de IFAs prioritários baseadas na Rename ou no interesse do SUS geravam dúvidas interpretativas sobre a inclusão de sais, ésteres, éteres e hidratos.

Diante desse cenário e impulsionada pela entrada da Anvisa no ICH (Conselho Internacional de Harmonização) em 2016, a agência instituiu em 2018 um Grupo de Trabalho (GT) conjunto com o setor regulado. O foco era desenhar um fluxo ágil baseado no formato CTD (Common Technical Document), facilitando tanto a importação quanto a exportação de insumos a partir de plantas brasileiras qualificadas.

O Novo Marco Regulatório e a Transitoriedade do CADIFA

Dando continuidade ao histórico, a Luciana Carrasco, Gerente Sênior de Assuntos Regulatórios no Sindusfarma, detalhou a publicação, em 2020, do Novo Marco Regulatório de IFAs, composto por três resoluções fundamentais:

Regra de Não Retroatividade e a Linha do Tempo

Luciana explicou que, com base na Análise de Impacto Regulatório (AIR) de 2019, a Anvisa determinou que o novo marco não retroagiria para medicamentos já registrados. Após períodos de transição estendidos devido à pandemia, a obrigatoriedade da CADIFA tornou-se plena em 1º de agosto de 2023 para qualquer novo registro ou pós-registro de medicamento sintético e semi-sintético.

A especialista pontuou que, embora muitos produtos antigos não possuam CADIFA, a tendência é que as indústrias migrem voluntariamente para esse sistema, dado que a gestão do ciclo de vida pós-registro torna-se infinitamente mais simples.

Conceituando o Modelo: DIFA x CADIFA

Para desmistificar os conceitos para a comunidade acadêmica e industrial, Luciana Carrasco definiu os papéis de cada instrumento criado pela Anvisa (equivalentes ao Drug Master File – DMF internacional):

DIFA (Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo): É o conjunto robusto de dados administrativos e técnicos de qualidade do IFA (Módulos 1 e 3 do formato CTD).

CADIFA (Carta de Adequação do Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo): É o instrumento administrativo emitido pela Anvisa que atesta que o DIFA está em plena conformidade com a RDC nº 359/2020.

Nota importante: A CADIFA atesta que a qualidade do IFA é adequadamente controlada pelo conjunto de testes analíticos propostos, mas não substitui o Certificado de Análise (CdA) emitido lote a lote pelo fabricante.

Abrangência e Responsabilidade

O sistema DIFA/CADIFA aplica-se estritamente a medicamentos novos, inovadores, genéricos e similares (sintéticos e semi-sintéticos). Categorias como biológicos, fitoterápicos, dinamizados e específicos continuam tendo seus IFAs avaliados diretamente dentro do dossiê do medicamento acabado.

O pedido da CADIFA deve ser feito pelo Detentor do DIFA (a farmoquímica responsável pela rota de síntese desde o material de partida) ou por empresa parceira que possua autorização formal e acesso irrestrito às informações confidenciais do processo.

A Divisão de Informações: Sigilo Industrial Preservado

O modelo otimiza o fluxo de dados dividindo o dossiê em duas partes estratégicas:

1. Parte Aberta (Ficha Técnica): Contém informações gerais de qualidade que a farmoquímica compartilha integralmente com a indústria farmacêutica compradora.
2. Parte Restrita (Segredo Industrial): Detalha de forma minuciosa a rota de síntese, solventes e segredos de fabricação. É enviada diretamente pela farmoquímica para a Anvisa, preservando a propriedade intelectual perante o mercado.

A Internacionalização via ICH e o Desafio Técnico das Impurezas

A implementação da RDC nº 359/2020 chancelou a internalização definitiva dos guias de qualidade do ICH no Brasil. Luciana lembrou que a recente Consulta Pública nº 1.393 (com forte participação do Sindusfarma) visa justamente atualizar de forma pontual a aplicação dessas diretrizes internacionais na análise do DIFA.

Dentre os guias do ICH diretamente conectados à avaliação dos insumos, destacam-se:

• Estabilidade e Validação: ICH Q1A a Q1E (Estabilidade e Fotoestabilidade) e ICH Q2(R2) (Validação Analítica, permitida historicamente para IFAs em substituição à nacional RDC 166/2017).
• Especificações e Desenvolvimento: ICH Q6A (Critérios de aceitação) e ICH Q11 (Desenvolvimento e fabricação do IFA).

O Alerta sobre Impurezas Elementares e Mutagênicas

Em uma valiosa intervenção conjunta, Rosana e Luciana chamaram a atenção dos participantes para os guias focados no controle de impurezas: o ICH Q3D (Impurezas Elementares) e o ICH M7 (Impurezas Reativas/Nitrosaminas).

Rosana Mastellaro alertou que o avanço do conhecimento científico e a participação em fóruns globais mudaram o foco da análise laboratorial. Atualmente, o controle analítico não pode se limitar à determinação do teor quantitativo do ativo.

“As impurezas hoje geram grande impacto no desenvolvimento. No passado, podiam mimetizar picos cromatográficos, confundindo-se com o teor real do ativo (teor mascarado). Além disso, o controle rigoroso sob a ótica do ICH M7 visa mitigar não apenas os riscos carcinogênicos potenciais a longo prazo das nitrosaminas, mas também evitar eventos adversos agudos, como distúrbios gastrointestinais decorrentes de subprodutos de determinadas rotas de síntese”

Rosana Mastellaro

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